嵌合抗原受体 (CAR) 细胞疗法的出现已被证明对癌症患者具有持久且潜在的治疗效果。尽管如此。CAR-T疗法仍然存在着局限性，而近年来大热的联合疗法能否提高其治疗癌症的成功率？
联合疗法是指将两种癌症治疗方法相互结合，以提高两者的疗效，而CAR-T疗法被认为是最有前景的联合疗法。它是一种利用被称为T细胞的白细胞靶向癌症的疗法，包括注入在细胞膜上携带嵌合抗原受体(CAR)的工程T细胞。 这种受体的外部结构域被设计用来识别肿瘤细胞上的特定分子。 当这种情况发生时，分子的内部信号域被激活，刺激T细胞攻击癌细胞。 目前市场上有五种CAR-T疗法，全球有超过500 项CAR-T 临床试验在进行。CAR-T疗法分为自体疗法和异体疗法，目前市场上的都是自体疗法，指用患者自身的T细胞，然后对 T 细胞进行基因改造以表达 CAR 分子并进行扩增。随后将它们注射回患者体内，从而对抗肿瘤。尽管自体疗法在最初对治疗没有反应的患者中显示出惊人的结果，例如，2017 年第一个进入市场的 CAR-T 疗法 Kymriah 使对标准治疗没有反应的患者的癌症缓解率达到83%。 但它的研究开发仍然需要一段时间，并且价格高昂。同种异体疗法使用的是从健康供体获得的T细胞，供体T细胞经过基因改造，因此可以用于不同的患者，而不仅仅是一个患者。 同种异体CAR-T细胞疗法具有许多优势，包括疗法的即时可用性、较低的制造和治疗成本，以及针对不同靶点使用 CAR-T 细胞组合的可能性。
尽管CAR-T治疗效果显著，但它实际上与严重的副作用有关，例如神经毒性和细胞因子释放综合征。近年来，不少公司都报告了在 CAR-T 疗法的后期临床试验中死亡。其中多数死亡病例都是在针对免疫B细胞中发现的CD19抗原的试验中出现。这是目前CAR-T领域研究最多的项目。
此外，由于肿瘤微环境对CAR-T细胞运输和渗透的影响，以及目前在实体瘤中缺乏表现很好的靶点，导致CAR-T在实体瘤的治疗功效也有限。并且，耐药性也是个突出问题。采用局部输送将CAR-T细胞直接注射到肿瘤中，可以帮助CAR-T细胞进入并攻击癌症，由于其特殊性，还可以通过增强 CAR-T 细胞的运输来靶向实体瘤。工程CAR-T细胞表达此类细胞表面蛋白，称为趋化因子受体，已被证明可以改善 CAR-T 细胞运输和抗肿瘤反应。靶向多种抗原就是我们所说的联合疗法，在乳腺癌的临床前模型中，与单一靶向治疗相比，双重靶向显示出更好的抗肿瘤反应。联合疗法可将CAR-T细胞疗法与另一种治疗剂结合起来，例如；检查点抑制剂、溶瘤病毒或RNA疫苗等。
检查点抑制剂阻断癌细胞用来逃逸免疫系统的蛋白质，例如，PD-1受体是一个检查点，它告诉T细胞不要攻击表达PD-L1蛋白的细胞。 然而，一些肿瘤细胞会表达PD-L1，致使抗原逃逸。 因此，如果PD-1被阻断，CAR-T细胞可以靶向表达PD-L1的肿瘤细胞。 与检查点抑制剂联合治疗是使 CAR-T 治疗在实体瘤中更有效的一种方法。溶瘤病毒可以撕裂肿瘤细胞，释放它们的抗原，使其更容易被患者的免疫系统识别到。包括T细胞。 这种形式的联合治疗也可以使CAR-T细胞治疗在实体肿瘤中更有效，例如黑素瘤小鼠模型所示。另一种使用RNA疫苗治疗的联合疗法已被证明可以促进CAR-T细胞的受控生长，去年，一项临床前研究发现，CAR-T与RNA疫苗联合使用可以在移植到小鼠体内的人类肿瘤中实现消退，目前，临床研究正在计划中。 RNA在很多方面都可以使CAR-T收益，比如人体内天然存在的RNA。发表在cell上的一项研究表明；RN7SL1，一种天然存在的 RNA，可以激活人体自身的天然 T 细胞，以寻找逃脱 CAR T 细胞识别的癌细胞。这可能有助于改善治疗实体瘤的现状。在自体疗法中，高转导效率对于将 TCR/CAR 基因有效引入 T 淋巴细胞至关重要。
Takara Bio公司开发的RetroNectin ®有助于基因修饰病毒进入培养细胞，提高CAR 基因导入 T 细胞的成功率。RetroNectin是一种重组人纤连蛋白片段，一端与病毒结合，另一端与靶细胞结合。这使病毒和靶细胞更接近，从而提高转导效率。截至目前，RectroNectin 已用于超过 68 种临床试验的转导方案。今年2月份，发表在《BMJ》旗下新一期《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》杂志上的一篇患者治疗病例数据，表明了使用CAR-T自分泌PD-1抗体治疗实体肿瘤是可行的。接受治疗的是一名54岁的晚期卵巢浆液性腺癌女性患者，使用的CAR-T细胞原材料来源于患者自身的T细胞，在对患者血液中的检测结果显示，输注PD-1-meso CAR-T细胞后，不仅CAR-T细胞数量得到了扩增，并且患者自身的CD8+T细胞的活性也得到了增强，这表明回输进人体的CAR-T细胞已经开始动员身体内的免疫细胞围剿肿瘤细胞，从而发挥更好的抗肿瘤效果。这表明CAR-T细胞不仅能用于杀伤肿瘤细胞，还可以携带多种抗体从而改变肿瘤微环境并激活体内原有的免疫细胞联合对抗肿瘤的新的CAR-T细胞今年4月份在Communications Biology发表了一项题为“Oncolytic adeno-immunotherapy modulates the immune system enabling CAR T-cells to cure pancreatic tumors”的研究成果，探讨了溶瘤腺病毒和CAR-T联合免疫疗法在胰腺癌治疗中的新潜力，以及联合治疗过程中发生的肿瘤微环境调节和免疫机制，为在实体瘤治疗中CAR-T疗法的研发和优化尝试了新的思路。研究表明，与单独的单独的溶瘤病毒CAdTrio疗法相比，联合治疗中有239个基因显著上调。在这239个基因中，36个基因在联合疗法组中上调与CAdTrio和HER2.CART均相关。这36个基因包括一系列的细胞毒性分子，如Granulysin, Granzyme A和B。只有一个基因（KLRC2（NKG2C））的表达上调依赖于CAdTrio（与单独的HER2.CART治疗相比，联合疗法中该基因显著上调）。随着对降低CAR-T相关毒性和提高CAR-T细胞治疗效率的需求增大，不少公司都开始涉及联合疗法的相关研究，可以肯定，未来CAR-T 细胞疗法将与其作为联合疗法的进一步发展齐头并进。
联合疗法可能为更安全、更有效的疗法提供一条前进的道路，并为对传统治疗方法没有反应的癌症患者带来希望。参考来源：
1.https://www.takarabio.com/applications/immunotherapy-research/t-cell-therapy
2.αPD-1-mesoCAR-T cells partially inhibit the growth of advanced/refractory ovarian cancer in a patient along with daily apatinib
3.https://www.science.org/doi/abs/10.1126/science.aay5967
4.https://www.nature.com/articles/s41419-020-03223-0#Sec2本周推荐如需转载请联系佰傲谷并在醒目位置注明出处
﹀
点亮在看，传递信息♥